引
言
新药发现，充满偶然和不确定性，但是不变的，是严谨，认真，科学，还有科学家的孜孜以求。西咪替丁不仅是首个抗溃疡的药物，它还是世界上首个系统运用药物设计理念而开发的药物之一，其发明者JamesW.Black也因此获得了诺贝尔奖。
一、世界首个抗溃疡药物
药物的研发目标永远应该是未被满足的临床需要。在西咪替丁未发现之前，胃溃疡没有直接的药物治疗，严重的甚至威胁生命。患者常常忍受长达数年的巨疼，特别是在吃饭、睡觉时。如果不经治疗，会导致严重的胃肠道出血而死亡。
引起溃疡的主要原因是胃酸分泌过多，导致胃肠道产生“伤口”。持续分泌的胃酸又使得这些“伤口”无法愈合。在西咪替丁出现之前，常用的治疗手段是服用碱类物质。而这只能暂时缓解症状，手术切除病变部位是最后的选择。
图1Tagamet
西咪替丁，商品名Tagamet，上世纪70年代由SmithklineFrench（SkF）英国实验室的科学家开发，改变了传统的治疗方式，挽救了数以百万计人的生命。它从根本上抑制胃酸分泌，促进愈合，避免手术，是首个治疗溃疡的药物。
二、药物设计的新纪元
现在熟悉的新药研发的一般路径是发现靶点、设计分子、活性筛选、药理、毒理等等。但是在西咪替丁之前，它的通用流程是：从植物或者微生物提取物中发现一些活性成分，以此为基础，合成类似的化合物，测试活性。在这种很多情况下，研究者无法得知药物是如何发挥作用的，寻找最优的化合物非常困难。
图2JamesW.Black
JamesW.Black开发西咪替丁的过程是完全不同的，它是世界首个系统运用研究机理而开发的药物之一。SkF的研究小组，整合了药化、药理等等多个学科，首先把目光放在了引起胃酸分泌的药理机制上。他们确信一种叫组胺（histamine）的物质在与特定受体结合后，可以引起胃酸的释放。这类特定受体现在称为H2受体。
基于这一点，他们把目标定在设计一个分子，可以和组胺竞争性的与受体结合，阻断而不是刺激胃酸释放。这类分子命名为组胺H2受体拮抗剂，代表一类新的药物。
通过逐步分析分子结构和特性，该团队基于组胺合成了一系列化合物，设计了严谨的生物学方法，测试分子的拮抗活性。这一整套药物设计思路，重塑了整个发现过程，至今仍在很多大型药企中使用。
三、发现与开发
组胺H2受体拮抗剂的发现是很多所谓一根筋的一些英国科学家紧密合作的产物。而它产生大规模的经济效益和社会效益得益于同样富有创造性的一群美国科学家。
组胺H2受体的假设
年，病理学家GeorgePaget，加入SkF，领导该公司的英国实验室。George独具慧眼，他招募2个关键同事，JamesW.Black和WilliamDuncan分别负责药理部门和生物化学部门。JamesBlack此时已经在开发治疗心脏病的beta-阻断剂积累了丰富的经验。这些阻断剂的开发均基于同样的理念，即设计一种与激动剂结构相似的拮抗剂，同激动剂竞争性的和受体在相同的位点结合，从而抑制受体活性。JamesBlack迫切的想在组胺H2受体拮抗剂上大展拳脚。
组胺在人体组织中广泛存在，人体过敏时会释放组胺，如花粉过敏。组胺还会刺激胃酸分泌，增加心跳速率。但是实验发现人体中可能存在2种组胺受体，其中一种对组胺没有反应。JamesBlack的目光放在第二种组胺受体上，设想寻找一种拮抗剂，能选择性的抑制胃酸释放。选择性的组胺受体拮抗剂可以有效的治疗胃溃疡。他说服了公司领导，SkF英国实验室从年开始西咪替丁历时12年的研发历程。
组胺H2受体的证实
SkF的科学家们创造性的以组胺的结构为基础，合成了一系列化合物。组胺的分子结构是五环结构，连接一个短链，见图3。JamesBlack起初想用其他结构代替五环。但是得到的化合物中没有拮抗效果。相反，他们得到了一个叫4-methyhistamine的激动剂，它能够刺激胃酸分泌，却不引起其他反应。这样就但是接下来的路却并不好走。至年，合成了超过中化合物，无一发现有活性。幸运的是，Parsons改进了活性测试方法，提高了方法灵敏度。之后他们用新方法重新测试了所有的化合物，发现其中一个有选择性的拮抗作用。
图3结构式对比
革命性的治疗方法——西咪替丁
科学家们以该化合物为先导，经过2年的努力，取得了第一个重大突破。第一个拮抗剂Burimamide出现。但是Burimamide口服给药活性不足。基于改变化合物的pKa，进一步修饰结构，合成metiamide。Metiamide口服活性很高。年，Metiamide进入临床实验，结果喜人。患者的溃疡在3周内消失了。然而，它会引起粒性白血球缺乏症，这是不可接受的。科学家们认为毒性来自硫脲结构，并且以胍类似物代替，最终发现西咪替丁。
西咪替丁，于年合成，年进行毒理学评估。它通过了所有测试。年11月，Tagamet首次在英国上市，年8月在美国上市。因此，从H2受体拮抗剂开始研发到商业化整整用了12年。到年，Tagamet在多个国家销售，成为美国，加拿大和其他几个国家最畅销的处方产品。上市10年，Tagamet年销售额达到了10亿美元，成为有史以来第一个重磅炸弹药物。
后来居上的雷尼替丁
图4雷尼替丁
年夏，GSK，当时的还仅仅是GlaxoLabs，在西咪替丁的结构上进行了修饰，开发出来了AH，即后来的雷尼替丁（Ranitidine）。雷尼替丁同样是合理的药物设计的结果，使用了当时相当完善的组胺H2受体模型和定量结构-活性关系。
GlaxoLabs用含有氮的取代基的呋喃环取代西咪替丁的咪唑环，进一步改进模型，开发了雷尼替丁，见图5。雷尼替丁的人体耐受性远远好于西咪替丁，不良药物反应较少，作用更持久，活性是西咪替丁的10倍。雷尼替丁与西咪替丁相比对CYP只有10％的亲和力，因此它可以减少副作用，但其他H2受体拮抗剂，法莫替丁（Famotidine）和尼扎替丁（Nizatidine）对CYP没有显著的相互作用。
图5结构式对比
Glaxo和SkF在抗溃疡市场上展开了激烈的竞争。雷尼替丁于年上市，并于年一举超过西咪替丁成为世界上销量最大的处方药。Glaxolabs的mebetter战略取得重大成功，雷尼替丁在年销售额一举超过西咪替丁。但是辉煌岁月总是短暂的，不久雷尼替丁的销售额便被质子泵抑制剂超过。激烈碰撞后，SmithKlineBeecham和GlaxoWell
