奥美拉唑肠溶胶囊在中国健康受试者中的生物等效性研究
来源
中国临床药理学杂志第36卷第14期年7月作者
刘艳杰，李斌，谢亚静，谢玲君，李小爱，郝秀斌，周阳，胡文卉，张澜，医院药物Ⅰ期临床试验研究室扬子江药业集团有限公司南京科利泰医药科技有限公司摘要
目的评价2种奥美拉唑肠溶胶囊在中国健康受试者中的生物等效性。方法按单中心、开放、随机、单次给药试验设计，空腹组为两序列、两周期，餐后组为三序列、三周期。空腹和餐后组分别入组46，42例受试者，随机交叉单次口服受试或参比制剂20mg，用LC－MS/MS法测定人血浆中奥美拉唑的浓度，用WinNonlin7.0软件评价生物等效性。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后，空腹组药代动力学参数如下:Cmax分别为(.91±.03)，(.16±.20)ng·mL－1;AUC0-t分别为(.72±.15)，(.16±.49)ng·mL－1·h;AUC0－∞分别为(.15±.71)，(.25±.31)ng·mL－1·h;餐后组药代动力学参数如下:Cmax分别为(.02±.98)，(.64±.68)ng·mL－1;AUC0－t分别为(.57±.66)，(.33±.95)ng·mL－1·h;AUC0－∞分别为(.87±.42)，(.22±.97)ng·mL－1·h。空腹组2种制剂的Cmax、AUC0－t和AUC0－∞经对数转换后90%置信区间(CI)分别为.43%～.56%，93.81%～.45%和93.87%～.08%;餐后组AUC0－t和AUC0－∞90%CI分别为95.41%～.44%和93.90%～.78%，Cmax的SWR为0.43，界值标准－0.08，点估计值1.12。结论2种奥美拉唑肠溶胶囊在中国健康受试者中具有生物等效性。关键词
奥美拉唑肠溶胶囊;中国健康受试者;生物等效性_正文_奥美拉唑由AstraZenecaAB研发，是全球首个上市的质子泵抑制剂，可以迅速、有效抑制胃酸分泌，是临床上应用最广泛的治疗胃酸相关疾病的药物［1］。年根据国家药品监督管理局(NMPA)要求，奥美拉唑肠溶胶囊属于一致性评价品种，现开展一致性评价研究，进行生物等效性试验。材料、对象与方法
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药物与仪器
奥美拉唑肠溶胶囊(受试制剂)，规格:每粒20mg，批号:，由扬子江药业集团有限公司生产;奥美拉唑(对照品)，含量:99.9%，批号:RN0，美国USP公司生产;奥美拉唑－d3(内标)，化学纯度:99.9%，批号:－A3，美国TLC公司生产。奥美拉唑肠溶胶囊(参比制剂)，规格:每粒20mg，批号:，瑞典AstraZenecaAB公司生产。质谱仪，美国应用生物系统公司产品;LC－20ADXR液相系统，日本岛津公司产品。2
受试者选择
本试验医院伦理委员会批准。所有参与试验的受试者均自愿书面签署知情同意书。试验分空腹组和餐后组，空腹组入组46例受试者，男女均有，年龄(34.20±9.28)岁，体重(63.98±8.52)kg，体重指数(23.17±1.80)kg·m－2。餐后组入组42例受试者，男女均有，年龄(30.70±7.01)岁，体重(60.82±7.73)kg，体重指数(22.42±1.85)kg·m－2。全部受试者试验前经询问病史及进行心电图、血常规、肝肾功能、传染病筛查等检查均为正常。3
分组、给药方法与血样采集
本方案按单中心、开放、随机、单次给药、两制剂、交叉试验设计，空腹组为两序列、两周期，餐后组为三序列、三周期。空腹条件下和餐后条件下分别入组46和42例受试者，空腹试验随机分为2组，餐后试验随机分为3组，分别在空腹或高脂餐后状态下交叉口服受试制剂或参比制剂20mg，温水mL送服。给药前1h及给药后2h禁水，给药4h后进午餐，10h后进晚餐。给药间隔清洗期为7d。空腹组的药代采血时间为给药前和给药后0.5，1.0，1.25，1.5，1.75，2.0，2.25，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，6.0，8.0，10.0，12.0h;餐后组为给药前和给药后1.0，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.33，4.66，5.0，5.5，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0，12.0，14.0，16.0，24.0h。每次采血量约4mL，置于K2EDTA抗凝采血管中，以r·min－1，4℃条件下离心10min后分离血浆，置于－80℃超低温冰箱保存待测。4
测定方法和样品处理
色谱条件色谱柱:ZorbaxEclipsePlusC18(2.1mm×50mm，3.5μm)。流动相:A相为含0.05%甲酸和5mmol·L－1醋酸铵的水溶液;B相为%甲醇。流速:0.4mL·min－1。进样量:5μL。质谱条件电喷雾离子源(ESI源)，正离子模式扫描;喷雾电压:V;温度℃;离子源气体压力为kPa;气帘气压力为kPa;碰撞气为10unit;离子化模式;ESI，正离子，多反应监测模式(MRM);停留时间为20ms;监测离子对m/z.1/.9(奥美拉唑)和m/z.1/.1(奥美拉唑－d3)，奥美拉唑和内标碰撞电压分别为16，17V，去簇电压分别为53，45V。血浆样品处理移取样品50.00μL，加入内标工作液30.00μL，振摇1min，加入%甲醇.00μL振摇10min，在r·min－1条件下离心10min。取上述上清液50.00μL，用40%甲醇水溶液.00μL稀释，振摇10min后置于自动进样器中，待进样。5
方法学考察与评价
专属性取6例受试者的空白血浆，按照“血浆样品处理”项下进行操作，在奥美拉唑及其内标的保留时间窗中，内源性干扰物的峰面积小于20.0%的校正标样最低定量下限并且小于5%的内标峰面积。结果表明，血浆内源性物质不干扰待测物及内标的测定，该方法专属性良好。标准曲线及最低定量下限取标准曲线样品(0.50，1.00，5.00，20.00，.00，.00，0.00，.00，0.00ng·mL－1)，按“血浆样品处理”项下操作，进行LC－MS/MS分析。以奥美拉唑和内标浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行回归，得直线回归方程为y=9.98×10－1x+1.07×10－2(r=0.)。最低定量下限为0.50ng·mL－1。精密度与回收率配制低、中、高(1.50，.00和1.00ng·mL－1)3种质量浓度的质控样品，每个质量浓度3份样本，连续测定3d，以当日测得的浓度计算日内、日间精密度(RSD)，按“血浆样品处理”项下操作，人血浆提取样品再加入待测物和内标后测得的峰面积比率进行比较，计算回收率。考察的精密度和回收率，见表1。基质效应取6个不同来源的空白血浆，分别考察低、中、高3种质量浓度(1.50，.00和1.00ng·mL－1)的基质效应。结果显示奥美拉唑的基质效应分别为99.00%，.00%和.20%。内标的基质效应均值为.30%。稳定性全血样品分别在室温及冰浴条件下放置0，1，2h;血样处理后的检测样品室温放置16.60h，冰浴条件下放置3.40h，－20℃、－70℃条件下分别放置0，39，d均较为稳定，误差在15%以内，测定结果符合要求。6
统计学处理
用WinNonlin7.0软件进行统计分析，并对2种药物进行生物等效性评价。药代动力学参数Cmax、AUC0－t和AUC0－∞经对数转换后进行方差分析，双单侧t检验并计算90%置信区间，对Tmax进行非参数检验，进行生物等效性评价。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷